"Progettazione e sintesi di derivati "bitopici" quali nuovi ligandi del recettore cannabinoide CB2"

Il sistema endocannabinoide (ECS) è un sistema neuromodulatore ubiquitario che svolge importanti ruoli nel controllo di funzioni fisiologiche e fisiopatologiche. L’ECS comprende i recettori dei cannabinoidi (CB1R, CB2R), i cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi, ECs), gli enzimi responsabili della sintesi e della degradazione degli endocannabinoidi ed una proteina responsabile del trasporto di membrana degli ECs (EMT). La modulazione dell’ECS è stata proposta come promettente strategia terapeutica per il trattamento di numerose patologie come malattie neurodegenerative, epilessia, dolore neuropatico, disordini del comportamento, stati ansiosi, aterosclerosi, disordini metabolici e cancro.I recettori cannabinoidi sono recettori accoppiati a proteine G (GPCRs) e ampiamente distribuiti nell’organismo umano. Il CB1R è maggiormente espresso nel Sistema Nervoso Centrale, soprattutto a livello dei terminali presinaptici, dove media il segnale retrogrado degli ECs, ed è localizzato anche negli astrociti, negli oligodendrociti e nella microglia, oltre che nel Sistema Nervoso Periferico. Il CB2R è principalmente espresso nelle cellule associate al sistema immunitario, dove modula la migrazione cellulare e il rilascio di citochine, e moderatamente a livello periferico; questo recettore è stato individuato anche nel SNC, soprattutto nella microglia, giocando un ruolo attivo nelle funzioni neurologiche quali nocicezione, tossicodipendenza, neuroinfiammazione. Sulla base di quanto sopra riportato, l’interesse di numerosi gruppi di ricerca si è rivolto verso l’identificazione e la caratterizzazione farmacologica di ligandi ortosterici dei recettori cannabinoidi, come potenziali farmaci per il trattamento di diverse patologie. Tuttavia solo poche molecole hanno ottenuto l’approvazione normativa per determinate indicazioni, ed il loro uso è associato a notevoli effetti indesiderati ad esempio effetti psicotropi, ansia, depressione dovuti soprattutto alla modulazione del CB1R. Una prima strategia ha quindi riguardato lo sviluppo di agonisti selettivi CB2R, utili ad esempio nella soppressione degli stati dolorifici di tipo neuropatico ed infiammatorio e privi dell’effetto psicotropo mediato dal CB1R. Inoltre, negli ultimi tempi, grande interesse ha suscitato lo studio di modulatori allosterici dei recettori cannabinoidi al fine di ottenere molecole più efficaci e con minori effetti collaterali rispetto ai convenzionali CBR ligandi ortosterici. Un'altra strategia finalizzata ad un più efficiente modulazione dei GPCRs e quindi anche dei recettori cannabinoidi, consiste nello studio di ligandi bitopici o dualsterici. Tali composti sono capaci di dare un legame simultaneo al sito ortosterico e allosterico dello stesso recettore e strutturalmente sono costituiti dai due gruppi farmacoforici, uno del ligando ortosterico e l’altro di del ligando allosterico, uniti da un opportuno linker. I ligandi bitopici potrebbero portare ad importanti benefici in quanto la porzione allosterica permette una maggiore selettività recettoriale e tissutale e può migliorare l'affinità e attività della porzione ortosterica, riducendo così la dose del farmaco e quindi eventuali effetti collaterali. Lo scopo della mia tesi di laurea è stato quello di progettare e sintetizzare composti bitopici per il recettore CB2R